Химическая и биологическая безопасность

Обзор. Более полувека назад были обнаружены морские природные соединения спонготимидин (I R=Me) и спонгоуридин (II R=H). Это инициировало цепь событий, которая, в конце концов, привела к спасению бесчисленного количества человеческих жизней от вирусных инфекций и раковых заболеваний. Кроме того, открытие I и II инициировало критическую оценку морских источников для развития новой химии и разработки новых лекарственных средств. Развившаяся из этих исследований химия природных соединений является беспрецедентной в смысле структурной сложности и биологической активности. Однако лекарственные вещества на основе морских природных соединений оказались уникально сложными для масштабного производства и структурной оптимизации для снижения токсичности и повышения биологической активности. В представленной работе обсуждается прогресс в разработке общих методологий производства, оптимизации и развития редких, но перспективных морских природных лекарственных соединений. Кратко обсуждаются разработки, включающие поиск источников и оптимизацию лекарственных соединений, молекулярную биологию и филогенетику, культивирование морских микроорганизмов и способы структурной оценки. Dep. of Pharmacognosy, Pharmacology, Chemistry and Biochemistry and the National Center for the Development of Natural Products NCNPR School of Pharmacy The Univ. of Mississippi University, MS 38677, USA.

В течение более полувека пиридин-4-карбоксигидразид (изоникотинилгидразид; изониазид – INH) был оружием первой линии в борьбе против туберкулеза. Его метаболизм был предметом значительных исследований, многие из которых сосредотачивались на фармакодинамических и токсикологических аспектах определенных метаболитов INH. С 1952 г., когда препарат был введен впервые, было идентифицировано множество метаболитов INH, в том числе гидразин (HZ), изоникотиновая кислота (INA), аммиак, ацетилированное производное N(1)-ацетил-N(2)-изоникотинилгидразид (AcINH), гидразоны с пировиноградной и кетоглутаровой кислотами (INH-PA и INH-KA, соответственно), моноацетилгидразин (AcHZ), диацетилгидразин (DiAcHZ) и окисляющие свободные радикалы (OFR). Образование этих метаболитов является результатом гидролиза (INA, HZ), зависящего от цитохрома Р450 (CYP) окисления (HZ, NH₃, OFR) и активности N-ацетилтрансферазы (NAT) (AcINH, AcHZ, DiAcHZ). Остаются сомнения относительно изоникотинамида (INAAM) как метаболита INH у млекопитающих. По количеству одним из основных метаболитов является AcINH, который продуцируется ферментом NAT. По-видимому, он не обладает антитуберкулезной активностью и гораздо менее токсичен, чем INH. Его образование и удаление контролируются генетически, и профиль его выведения тримодальный (быстрое, промежуточное и медленное ацетилирование). Медленное ацетилирование, которое передается как рецессивно наследственный по аутосоме признак, увеличивает риск периферической нейротоксичности и гепатотоксичности у потребителей INH. К настоящему времени нет определенного фармакогенетического свидетельства, что образование HZ и OFR связано с полиморфизмом CYP. В данной статье исследуются INH, HZ и его моно- и диацетилированные метаболиты и аммиак (который в исследованиях in vitro и in vivo фигурирует как другое производное HZ) с позиций их потенциала вызывать нейротоксический и гепатотоксический эффекты (две главные формы токсичности INH, наблюдаемые у животных и людей). Оказывается, что гепатотоксичность INH связана в основном с HZ, AcHZ и другими метаболитами HZ, которые способны генерировать свободные радикалы. Патологические аспекты медленного ацетилирования INH будут обсуждаться в связи с гепато- и нейротоксическими эффектами препарата. Механизм, лежащий в основе нейротоксичности INH, все еще определен неполностью. Метаболиты, вовлеченные в это явление, остаются неясными, хотя основную роль определенно играет HZ (и, возможно, аммиак, который он выделяет). Имеются некоторые доказательства участия гамма-глутамил-HZ и химического аналога шиффова основания, образованного INH и пиродоксаль-фосфатом. В последних исследованиях также обнаружены важные взаимодействия между INH и различными изоформами CYP, и они могут играть роль в клинически значимых взаимодействиях между INH и некоторыми другими препаратами. Все эти аспекты INH рассматриваются в настоящем обзоре. Библ. 212. Institute of Pharmacology, Catholic University School of Medicine, Largo Francesco Vito, 1 00168, Rome, Italy. ppreziosi@rm.unicatt.it